阿尔萨德俱乐部: 腫瘤要生長,血管是關鍵!簡述腫瘤微環境歷史

阿尔萨德在哪里 www.cxzgfq.com.cn 發布時間:2019/5/29 16:12:26  作者:


正文

癌癥是一種系統性的疾病。癌癥能夠稱霸武林一統天下,這有賴于很多角色的支持,其中腫瘤微環境就是腫瘤賴以生存的“土壤”。那么如果抑制腫瘤微環境,是不是也可以阻止腫瘤的生長呢?

撰文:細胞中心白澤

人類和癌癥的抗爭持續了上千年,我們對癌癥的認知從一個簡單的腫塊到如今懂得利用免疫系統與之抗擊。從公元前2625年到2018年,在4000多年的歷史長河中,我們對于癌癥的認知正在不斷革新。而癌癥在人體內所處的環境——腫瘤微環境,也逐漸成為我們研究和攻克癌癥的重要方向。 

癌癥“地心說”的坍塌

在哥白尼提出“日心說”之前,人們一直認為地球是萬物的中心,宇宙均以地球為中心,也就是我們所說的“地心說”。同樣的,對于癌癥,人們起初也有著癌癥“地心說”的想法——癌癥轉移是以癌癥為中心,在人體內向四周擴散。人們對此深信不疑,然而事實真的如此嗎? 

1863年,Rudolph Virchow發現在實體腫瘤所處的部分都會產生免疫細胞的聚集,這是人們觀察到腫瘤和人體間相互關系的最早研究。 

“種子與土壤”假說

此后1889年,Stephen Paget通過分析735個乳腺癌病例,證實了癌癥轉移灶不是隨機的,癌癥之所以能轉移是因為某些特定器官可以提供適合特定轉移灶生長的環境。這就是癌癥轉移的著名的“種子與土壤”假說。

有個成語為“南橘北枳”,《晏子春秋》中曾寫道:橘生淮南則為橘 生于淮北則為枳。在南方種植橘樹,結出來的是又大又甜的橘子,但是如果移植到北方,就會長出又小又澀的枳。都說一方水土養一方人,不同的環境會早就不同的結果。而腫瘤的轉移也是如此,相對于人體內的其他細胞而言,癌細胞生長同樣需要適應的環境。

而癌細胞的擴散就像隨風飄揚的蒲公英,飄到哪,種子就到哪。癌細胞的種子隨著血管在人體內四處游走,移動到肝臟的時候,發現很適合自己生長發展,于是便在這里扎下根來;游走到腎的時候,發現不適合自己定居,就逐漸枯萎消亡,癌癥也就無法轉移到這里。 

“種子和土壤”學說顯示出了癌癥與人體間會的聯系與溝通,而更早期的癌癥轉移以癌癥為中心的學說顯然已經無法解釋癌癥發生發展的機制,于是越來越多的人開始將目光投向癌癥與人體微環境之間的聯系——腫瘤微環境(Tumour MicroEnvironment ,TME )。


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腫瘤微環境(TME)的誕生

20世紀80年代以前,對TI作用機制的研究相當少,大多數都只是描述現象。難得有一些相關的研究發現也是作為研究的“附帶現象”,并沒有引起人們的關注。然而到了20世紀80年代,人們對TME的認知得到了顛覆性的改變,當時的研究報道發現原來TME會和癌細胞狼狽為奸,通過信號傳導,重新編碼癌細胞的表型,與癌細胞的生長和增殖有著密不可分的聯系。

但說起TME真正的理念體系建立,還是在上世紀50年代初到80年代中期。這些具有突破性的結果闡明了癌癥和TME之間信號傳導的通用機制——與“經典”原癌基因或腫瘤抑制基因相比,癌癥細胞基因同樣收到受TME來源的信號所調控,對于癌癥進展方面同樣有著非比尋常的重要性,而這也促使了人們開展對TME的研究。

那么什么是腫瘤微環境呢?近些年來的研究為我們詳細的描繪了其構成:

TME是由腫瘤細胞、常駐和招募的宿主細胞(分別與癌癥相關的成纖維細胞和免疫細胞)、以及上述細胞的分泌產物(如細胞因子和趨化因子)和細胞外基質(ECM)中的非細胞成分組成。同時也可能存在TME的代謝產物,如源自腫瘤和非瘤細胞的過氧化氫,和特定的環境,比如缺氧、低pH值或間質壓增加。如果把腫瘤比喻為一棟樓,那這棟樓所處的小區以及鄰居就是腫瘤微環境)。

近墨者黑的TME

我們也可以將TME看成是一個腫瘤交易場所。在這里,腫瘤細胞扮演著惡徒的角色,不斷的通過微環境來脅迫他人,獲得自己發展所需的資源。原本微環境其實是遏制腫瘤細胞生長?;ふO赴婊畹牡胤?,但是隨著腫瘤的生長發展,正常的環境被腫瘤細胞不斷的破壞,環境開始被慢慢的改造成適合腫瘤細胞所生活的場所,而正常細胞就逐漸被驅逐出來。 

正如上文說到的,研究人員也發現早期的腫瘤微環境往往是遏制腫瘤發展的,但是腫瘤通過微環境的相互作用包括征用或劫持生理信號通路等多種機制,或正向或負向調節腫瘤的生存、增殖和進展,到了后來,晚期腫瘤的微環境則具有促惡性作用的。 

同時,當腫瘤細胞要侵入到一個新的組織和器官的時候,需要和該器官的微環境進行“談判”,有的微環境容易被說服,腫瘤就會輕而易舉的擴散到該器官上,但是有的微環境不聽癌細胞的花言巧語就直接開打,癌細胞就被消滅無法形成轉移。 

風起于青萍之末。

當我們回顧腫瘤微環境的一路發展,會發現有如此多的名字被鐫刻在了歷史的功勞簿上: 

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圖1. 腫瘤微環境研究的年表。

而在現代研究中,對TME的研究被拓展成了2個分支,一個是腫瘤發生發展和轉移過程中必須要建立的運糧通道血管,另一個便是需要對抗人體的免疫環境。著這兩個分支成了研究現代TME的重要方向,也在不斷地加深人們對于癌癥的認知。下面我們就先從在貫穿癌癥發展始終的血管生成講起。

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兵馬未動,糧草先行---要想富,先修路

在上世紀80年代,中國農村的墻面上大都刷上了白底紅字的宣傳標語,在著這其中就有一個傳播度很廣的標語:要想富,先修路。

而對于癌細胞而言,這句話同樣適用,不過就變成了“腫瘤要生長,修路要優先”。人體內有著遠比京杭大運河還要厲害無數倍的運輸道路——血管。我們身體所需要的各種養分都需要通過血管來運輸。相對于正常細胞而言,癌細胞對于營養物質的需求更高,細胞分裂需要更多的養分,轉移入侵也需要養分,那怎么辦呢?修路(血管生成)。

人體內的血管網四通八達,但是癌細胞不是我們正常的細胞,發生轉移的時候也不可能每次都剛剛好有大血管在旁邊供應養分,那怎么辦呢?只能自己動手修路了。通過現代的顯像手段,我們可以看到大腫瘤必然有強大的血供,癌細胞通過影響微環境建立了可以為自己單獨供給養分的通道。

而這個發現,早在1940年就已經被確認。在隨后的1971年,癌癥相關血管生成研究的先驅之一Judah Folkman也強調:在腫瘤發生發展的階段中,血管的生成都有著至關重要的作用。

那么癌細胞是如何為自己修路的呢?

在70年代中期,隨著鑒別和分離出如血管抑素等固有血管生成抑制因子,研究人員提出:腫瘤如果要生成血管,就會分泌一些誘導血管生成因子,當人體內的抑制血管生子生成的因子分泌不足時,新的血管就會建立起來。

VEGF:抗血管生成治療癌癥

血管生成在腫瘤發生和進展中的重要性在20世紀70年代末到80年代初的一系列研究中得到了證明。研究顯示:腫瘤的存在誘導了血管生成,腫瘤的生長受周圍血管所控制,抑制血管生成可引起腫瘤的休眠,新血管的生存促進了腫瘤的生長。這些數據最終構成了Folkman在1971年提出抗血管生成療法治療癌癥的雛形。也成就了后來的抗血管生成藥物的誕生。

而到了1989年,Ferrara的小組率先觀察發現了血管內皮生長因子VEGF。

VEGF除了直接的促血管生成功能外,VEGF還通過招募具有支持血管生成并分泌VEGF的腫瘤相關巨噬細胞(TAMs) 到TME中來間接刺激血管生成。就相當于一個包工頭網羅了一幫小弟開工來修路,幫助腫瘤成長。

這么明顯的一個幫手,醫學研究人員自然不會放過。因此,VEGF成為了抗血管生成治療癌癥的一個有吸引力的靶點。通過阻斷VEGF來抑制血管生成和腫瘤生長很快得到了實驗模型和臨床數據的證實。與此同時,FDA也批準了靶向VEGF或其受體的藥物。

但隨后出現了一個很重要的問題:腫瘤患者接受VEGF治療之后很快出現了耐藥性,于是人們的精力開始落到如何克服腫瘤患者的耐藥。

2011年,Harris的團隊發現Delta樣配體4 (DLL4)-Notch信號通路通過不依賴VEGF信號的誘導血管形成,介導腫瘤抵抗VEGF治療。靶向這一信號通路治療可以增強抗VEGF治療的反應。在20世紀90年代中期發現的用免疫球蛋白靶向的血管生成素2 (ANGPT2)配體-酪氨酸激酶和EGF同源結構域2(TIE2,也稱為TEK)受體系統構成了第二代血管生成抑制劑。抑制ANGPT2減少招募刺激血管生成的TAM。這能進一步大大減少血管生成,目前靶向ANGPT2-TIE2系統的臨床試驗也正在進行中。

此外,研究人員還發現了一種稱為血管征用的非血管生成的腫瘤生長形式,通過這種方式,腫瘤細胞可以利用已有的血管來幫助自己生長,這可能是某些腫瘤克服血管生成抑制的機制。

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這張表列出了美國食品和藥物管理局(FDA)批準的針對腫瘤微環境(TME)不同因素的藥物

血管的生成是癌細胞走上擴展的必經之路,但是我們人體海中還有著堅實的護盾免疫系統保衛我們的健康。而免疫系統和癌癥之間的戰爭,也是我們健康的重中之重。



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