2019阿尔萨德亚冠报名名单: 肝癌免疫治療的現狀及進展

阿尔萨德在哪里 www.cxzgfq.com.cn 發布時間:2019/5/20 10:21:14  作者:

摘選自:高源,時艷艷,于國紅,戚耀月,王藝璇,丁愛萍,邱文生.肝細胞肝癌免疫治療的現狀及進展[J].精準醫學雜志,2018,33(03):193-196.


肝癌是最常見的惡性腫瘤之一,在全球位于癌癥死亡的第2位。每年我國因肝癌死亡的人數超過12萬,占到全世界肝癌死亡人數的44%左右。


肝癌是一種炎癥誘導的癌癥。乙型肝炎和丙型肝炎病毒( HBV 和 HCV )引起的慢性肝感染是 HCC 的重要風險因素。慢性肝炎患者可發展為肝硬化并最終形成 HCC。肝硬化被高活性氧驅動,發生炎癥和纖維化,而在這種環境中,一些肝細胞會獲得無限增殖能力并發生癌變。


目前,治療肝癌的主要方法仍然以手術、放射介入、化療等為主,但治療結果往往不盡人意。多數病人就診時已屬肝癌晚期,不符合手術治療指征及存在術后高復發率等問題;同時大多數肝癌病人不具備良好的肝功能儲備,對介入、化療耐受差。因此,尋求一種新的治療肝癌的方法是當務之急。


近年來,腫瘤的免疫治療逐漸成為目前臨床研究的熱點。腫瘤免疫治療的特點在于激發特異性免疫反應,增強機體對腫瘤的免疫排斥能力,抑制和殺傷腫瘤細胞,從而降低腫瘤復發和轉移能力。歐洲肝病研究協會(EASL)以及美國肝病研究協會( AASLD)等制定的國際指南也明確指出,對于晚期肝癌病人,免疫治療可以選擇作為一種有效的治療手段。


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肝癌的發生發展及遠處轉移機制十分復雜復雜,其中免疫功能紊亂是一個重要因素。而多種免疫效應機制能夠靶向腫瘤細胞從而激發機體對腫瘤細胞的免疫應答,主要包括:細胞免疫治療、細胞因子、腫瘤疫苗以及免疫檢查點抑制劑。下面,我們就以上4種肝癌常用的免疫治療方法的研究現狀做一下介紹。


一、細胞免疫治療

細胞免疫治療是指根據免疫學原理,利用免疫細胞治療肝癌。根據作用機制將其分為兩類:

① 被動細胞免疫治療:回輸經過體外激活和擴增至一定數量后具有內在抗腫瘤活性的自體免疫細胞,在體內發揮殺傷腫瘤作用,如細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)、嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)以及 NK 細胞。

② 主動細胞免疫治療:回輸能在體內激發病人的特異性抗腫瘤免疫反應的細胞,例如樹突狀細胞(DC 細胞)等。


(一)CIK 細胞是從人的外周血、骨髓或者臍血中分離出來的 T 細胞,在體外激活增殖,使其產生非特異性殺傷腫瘤的能力。其具有 T 淋巴細胞的廣譜抗瘤活性,而且不受非人類主要組織相容性復合體(MHC)的限制。CIK 細胞通過直接殺傷作用,分泌細胞因子,如分泌干擾素 γ (IFNGγ)、腫瘤壞死因子 α ( TNFGα)、白細胞介素2(ILG2),以及活化腫瘤細胞凋亡基因,如 FLIP、Bcl2xL、DADI 等發揮抗腫瘤作用。有研究表明,對于已經行肝切除及局部治療的肝癌病人。CIK 細胞免疫治療能明顯改善病人的無瘤生存期及總生存期,是一種具有很大的臨床應用前景的肝癌治療新細胞。


(二)CAR 可特異性識別目標抗原,通過激活信號,引起T細胞激活和增殖,進而使得免疫細胞具有特異性殺傷腫瘤的能力。而CAR-T就是通過整合CAR基因修飾T細胞,不依賴MHC使T細胞活化進而發揮抗腫瘤作用。在臨床治療中,CAR-T細胞在治療白血病等方面都取得了一定的療效,但是其在肝細胞肝癌治療方面沒有明顯進展。


(三)NK 細胞是固有免疫細胞,是抵抗腫瘤第一道防線的關鍵。NK細胞的主要特點是不需要預先刺激就可以直接破壞腫瘤細胞。目前已有研究結果顯示,在HCC病人的肝臟中,NK 細胞數量極少,其受體的失調可能是導致乙肝相關性肝癌發生的重要節點,因此有學者認為靶向NK受體治療可以作為一種潛在的治療乙肝相關HCC的方法。


(四)DC 細胞是體內功能最強的抗原提呈細胞,可將抗原特異性地呈遞給T細胞,產生抗原特異性免疫應答,在機體抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用。而腫瘤病人體內,多數DC分化成熟障礙,導致其不能激發抗原特異性T細胞應答。以DC為基礎的細胞治療屬于腫瘤疫苗治療,以誘導機體產生特異性抗腫瘤免疫應答,目前已成為研究熱點。


二、細胞因子

細胞因子是由免疫系統中的多種細胞(嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、B 細胞和T細胞)產生的用于調節免疫應答的可溶性信號蛋白,主要包括 IFN、IL、TNF 及集落刺激因子(CSF)等。


近年來,隨著對肝癌免疫治療的不斷探索,發現可以通過注入免疫刺激性細胞因子的方法來加強對肝細胞腫瘤的免疫應答。重組人類 IFNGα 是第一個在 HCC 中經歷大量臨床研究的免疫抑制劑。其主要有3種類型,分別為 IFNGα 、IFNGβ 、IFNGγ ,多項實驗證明3種類型的干擾素均可以通過誘導腫瘤細胞凋亡或自噬來抑制肝細胞癌的發展。


三、腫瘤疫苗

在肝癌治療中,HBV 疫苗的應用能夠預防性減少 HCC 的發生,但與預防性腫瘤疫苗相比,治療性腫瘤疫苗的發展顯得較為緩慢。治療性腫瘤疫苗主要分為兩大類,一類是以腫瘤裂解物為代表的非靶向疫苗;另一類則是以肽鏈型疫苗為代表的靶向疫苗。其中靶向疫苗因其特異性強,不良反應較小而得到廣泛關注。然而,在臨床應用中腫瘤疫苗的效果有些差強人意,其中最大障礙是缺乏腫瘤特異性抗原(TAA)。


四、免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑的治療屬于間接免疫治療,指通過阻滯某些特定的通路來抵抗疾病(如腫瘤)。因程序性死亡及其配體(PD-1/ PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原(CTLA-4)在腫瘤微環境中經常表達增高,這兩者常作為免疫檢查點抑制劑的主要的靶點 。


目前,抗 CTLA-4單抗 Tremelimumab 是唯一應用于肝癌治療的免疫檢查點抑制劑,其主要機制是干擾T細胞的活化以及增殖。雖然靶向CTLA-4在肝癌上應用甚少,但與其他免疫檢查點抑制劑,如PD-1/ PD-L1抑制劑聯用成為研究的主流方向。近年來 ASCO 宣布 BMS 的PD-1抗體 nivolumab 的Ⅰ/ Ⅱ期臨床結果,表明 nivolumab 在進展期肝癌中安全有效。Pem-brolizumab 是繼 nivolumab 之后又一 PD-1/ PD-L1免疫療法應用于晚期肝癌。


免疫檢查點抑制劑治療雖為肝癌病人帶來了希望,但是仍存在不良反應和耐藥的現象,我們期待通過對腫瘤微環境的生物標志物預測,加快精準治療的步伐,從而實現個體化精準化定制。


總之,肝癌的免疫治療是當前臨床治療研究的新方向,也是臨床上繼手術、化療、放療之后的第4種有效治療腫瘤的方法,是改善肝癌病人的生存質量、延長生存期的關鍵措施。希望肝癌的治療在眾多癌癥療法中獲得臨床上的突破,為廣大肝癌患者帶來更好的治療手段。


參考文獻:

DOI: 10.13362/j.jpmed.201803002


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